Криптококковая инфекция: возбудитель, симптомы и лечение

Криптококкоз — тяжелая патология грибковой природы. Возбудители болезни — грибы рода Cryptococcus neoformans, относящиеся к грибковым микроорганизмам. Болезнь распространена повсеместно, однако есть регионы, на которых патология встречается чаще всего. Это Япония, Северная Америка и страны Европы. В этой статье вы узнаете, что такое криптококкоз, как его выявить и вылечить.

Криптококковая инфекция: возбудитель, симптомы и лечение

Причины криптококкоза

Криптококкоз вызывает проникновение в организм дрожжевого гриба рода Cryptococcus neoformans. Передается воздушно-пылевым путем. Патогенные микроорганизмы присутствуют в помете голубей, канареек и других птиц. Грибы живут в овощах и фруктах, которые не были термически обработаны. Этот момент относится и к кисломолочным продуктам.

Если организм ослаблен под воздействием определенных факторов, сил на сопротивление «врагам» извне уже не остается. В результате у человека развивается криптококкоз. В группу риска входят:

Криптококковая инфекция: возбудитель, симптомы и лечение

  • пациенты, переживающие восстановительный период после трансплантации органов;
  • носители ВИЧ-инфекции;
  • больные саркоидозом, лимфосаркомой, лимфогранулематозом;
  • лица, принимающие антибиотики или гормональные средства в течение долгого времени;
  • пациенты с сахарным диабетом и онкологией.

Заражение происходит в тех случаях, когда споры гриба попадают в воздух, активно вдыхаемый человеком. Инфекция проникает в кровь воздушным путем или через повреждения на коже (вплоть до микроскопических). Патогенные микроорганизмы постепенно поражают внутренние органы и центральную нервную систему.

Основная группа болеющих — мужчины в возрасте от 40 лет и старше. Если болезнь не диагностируется и не лечится своевременно, возможен летальный исход. Если терапия оказана вовремя, человек полностью выздоравливает. Однако из-за токсичности лекарственных средств может развиться почечная недостаточность.

Симптомы болезни

Криптококкоз — патология, которая протекает с бессимптомным инкубационным периодом. Определить болезнь на этой стадии из-за отсутствия признаков практически невозможно. Однако у 20% заболевших можно определить криптококкоз уже на раннем этапе. Основным признаком становится повышение температуры до 39 градусов. Клиническая картина включает в себя следующие симптомы:

  • общее недомогание, слабость и выраженное снижение работоспособности;
  • человек ощущает озноб или жар;
  • одышка, которая появляется даже при слабых физических нагрузках;
  • заметная тошнота, которая часто заканчивается рвотой;
  • головная боль, сопровождающаяся раздражительностью;
  • кашель со слизистым отделяемым (прозрачная мокрота);
  • появление в мокроте кровяных прожилок;
  • болезненные ощущения в грудной клетке.

Криптококковая инфекция: возбудитель, симптомы и лечение Если у пациента сильный иммунитет, а болезнь была выявлена на раннем этапе, выздоровление наступает быстро и без осложнений. При ослабленном организме ситуация развивается не в пользу пациента. Помимо слизистых оболочек поражаются внутренние органы. В тяжелых случаях патогенные микроорганизмы проникают в мозг и провоцируют следующие симптомы:

  • сильная головная боль и головокружение;
  • снижение зрения;
  • эпилептические приступы с судорогами и припадками;
  • повышение температуры до 40 градусов;
  • нарушение сознания и когнитивных (мыслительных и познавательных) способностей.

Если болезнь запущена, человек может впасть в кому.

При криптококкозе поражается весь организм, в том числе и кожа. Она покрывается красными пятнами и небольшими буграми, которые локализуются на конечностях и в более редких случаях — на туловище. Позже бугорки заполняются прозрачной жидкостью или гноем, появляется зуд, жжение и боль.

Если на этом этапе криптококкоз кожи не лечить, то присоединяется бактериальная инфекция и процесс становится гнойным. Воспаление распространяется вглубь: сначала инфекция поражает глубокие слои кожи, затем подкожно-жировую клетчатку и мышцы.

На финальной стадии инфекция переносится на кости и суставы. В процессе болезни человек испытывает сильные боли и не может работать из-за повышенной температуры.

У ВИЧ-инфицированных воспалительный процесс захватывает волосистую часть головы и слизистую оболочку ротовой области.

Методы диагностики

Диагностика Криптококкоза — комплексный и достаточно долгий процесс. Однако от точности поставленного диагноза зависит эффективность оказанного лечения. Заболевание выявляется врачами с помощью следующих процедур:

Криптококковая инфекция: возбудитель, симптомы и лечение

  • общий (клинический) анализ крови. Это наиболее распространенный метод диагностики многих заболеваний. Пациент сдает биологический материал из пальца или вены. Делать это рекомендуется натощак. Если человек перед сдачей крови поел или выпил кофе/чай или любой другой напиток (кроме воды), результаты исследования искажаются. Полная инструкция по сдаче биологического материала вывешивается в помещении больницы или на официальном сайте медицинского учреждения;
  • общий анализ мочи. Назначается при подозрении на различные заболевания. Результаты анализа мочи важны, так как именно с этой жидкостью из организма выводятся многие продукты распада (гормоны, шлаки, токсины и т.д). Правила сдачи биоматериала такие же, как и в предыдущем случае;
  • биохимические исследования (микробиология). Этот метод диагностики нужен для того, чтобы определить концентрацию необходимых веществ: общего белка, кальция, глюкозы, фосфора и т.д.;
  • рентгенография. Поможет выявить болезнь на ранней стадии (при поражении легких). На полученном снимке у больного человека некоторые участки легочной ткани затемнены, а контуры органа теряют четкость очертаний. Это указывает на образование в легких.Также меняются лимфатические узлы — они начинают расти. В плевральной области появляется жидкость;
  • бронхоскопия. Это исследование органов дыхательных путей: трахеи и бронхов. Через нос или рот пациенту вводится специальный прибор — фиброскоп. Органы изучаются врачом изнутри, благодаря чему ставится точный диагноз. Перед этим человеку дают анестетик (обезболивающее вещество) в виде аэрозоля. Эта мера нужна для того, чтобы предотвратить болезненные ощущения и рвотный (или кашлевый) рефлекс;
  • биопсия. Это диагностический метод, при которой кусочек ткани иссекается и забирается для микроскопического исследования. Чаще всего процедура выполняется для подтверждения раковой опухоли. При криптококкозе применяется для исследования костного мозга;
  • пункция. Используется для исследования жидкости в спинном мозге. Врач забирает биологический материал и изучает его под микроскопом. Если у пациента криптококкоз, в спинномозговой жидкости обнаруживаются дрожжевые клетки.

Если совокупность данных методов дает спорный результат, изучается мокрота и мазки, взятые со слизистых оболочек и других пораженных участков.

Лечение криптококкоза

Основной метод лечения криптококкоза — этиотропная терапия, то есть воздействие непосредственно на главную причину болезни. Для лечения назначается противогрибковый препарат Амфотерицин (от 40 р). Принимать его нужно внутривенно. Допустимая доза — 0,1-0,5 мг/кг веса. Средство вводится 1 раз в сутки в течение 3-х недель.

После этого Амфотерицин заменяют на Флуконазол (32 р). Лекарственное средство принимается по 400 мг в сутки. Курс лечения — 8 недель. Если у вас непереносимость данного препарата, замените его на Итраконазол (310 р). Терапевтический курс тот же, изменена только схема лечения — по 200 мг 2 раза в сутки.

Криптококковая инфекция: возбудитель, симптомы и лечение

Дополнительно назначается симптоматическая терапия, включающая в себя применение:

  • лекарственных средств для снижения температуры (жаропонижающих): Парацетамол (15 р), Ибупрофен (25 р), Нимесулид (42 р);
  • мочегонные средства для выведения лишней жидкости из головного мозга и легких: Спиронолактон (60 р), Торасемид (105 р);
  • препараты для снятия спазмов и снижения внутричерепного давления: Папаверин (25 р), Винпоцетин (45 р);
  • антиагрегантные препараты (средства, препятствующие сгущению крови и образованию тромбов): Гепарин (390 р), Фраксипарин (2494 р);
  • глюкокортикостероиды (лекарства, оказывающие положительное влияние на обмен веществ, смягчают воспаление, снижают проявления токсикоза, повышают иммунитет и подавляют депрессию). К глюкокортикостероидам относятся: Преднизолон (70 р), Бетаметазон (113 р), Гидрокортизон (45 р).

Перед приемом перечисленных выше средств внимательно ознакомьтесь с инструкцией, изучите противопоказания и меры предосторожности. При необходимости пройдите консультацию у врача.

Возможные осложнения

Если инфекция была выявлена на поздней стадии, возможны следующие осложнения:

  • легочная и сердечная недостаточность;
  • отек легких и головного мозга;
  • выраженные рубцы в области конечностей и туловища.

При отсутствии лечения криптококкоз приводит к летальному исходу.

Профилактические меры

Чтобы избежать рецидива, людям, относящимся к группе риска, рекомендуется:

  • отказаться от любого сельскохозяйственного труда;
  • избегать контакта с птицей;
  • принимать Флуконазол (профилактическая доза — 200 мг 1 раз в сутки).

Носителям ВИЧ-инфекции рекомендуется принимать Флуконазол в течение всей жизни.

Криптококковая инфекция: возбудитель, симптомы и лечение

Источник: https://GribokTela.ru/mikoz/kriptokokkoz.html

Криптококкоз легких

Криптококковая инфекция: возбудитель, симптомы и лечение

Криптококкоз лёгких – это тяжёлый микоз органов дыхания, возникающий преимущественно у больных с тяжелыми иммунными нарушениями, инфицированных патогенными дрожжеподобными грибами рода Cryptococcus. По клиническому течению напоминает пневмонию, проявляется кашлем, одышкой, лихорадкой, кровохарканьем. В ряде случаев криптококкоз легких протекает бессимптомно. Заболевание диагностируется с помощью рентгенографии и КТ органов грудной клетки, лабораторных методов исследования. Назначается консервативная антифунгальная терапия, при необходимости выполняется хирургическое вмешательство.

B45.0 Легочный криптококкоз

Криптококковая инфекция: возбудитель, симптомы и лечение

Криптококкоз лёгких (лёгочный торулёз, европейский бластомикоз, болезнь Буссе-Бушке) относится к оппортунистическим инфекциям, протекает в острой, подострой или хронической форме, развивается у лиц, страдающих иммунодефицитами. Является маркёром СПИДа. Распространён повсеместно.

В течение 20 последних лет наблюдается значительный рост заболеваемости. Около 1 миллиона случаев болезни регистрируется ежегодно, 70-90% из них – у ВИЧ-инфицированных пациентов, 10-25% – у больных лимфомой Ходжкина. Две трети заболевших составляют мужчины в возрасте от 30 до 60 лет.

Дети страдают редко.

Криптококковая инфекция: возбудитель, симптомы и лечение

Криптококкоз легких

Возбудителем болезни являются дрожжеподобные грибы рода Cryptococcus, представители вида Cryptococcus neoformans. Природным резервуаром инфекции служат птицы (голуби, воробьи, канарейки, длиннохвостые попугаи и некоторые другие).

Патогены обнаруживаются в помёте. У самих птиц заболевание не развивается.

Криптококки обладают устойчивостью к высокой и низкой температуре окружающей среды, длительно сохраняются в почве и попадают в организм человека при вдыхании частиц пыли.

Микромицеты нередко населяют слизистые оболочки респираторного тракта в качестве сапрофитов. Криптококкоз возникает на фоне выраженной иммуносупрессии (менее 200 лимфоцитов CD 4 в 1 мкл).

Патологический процесс развивается у 5-20% больных СПИДом и является одним из критериев этого состояния. Реже заболевают пациенты с гемобластозами и реципиенты органов и тканей.

Среди гематологических больных индуцированная криптококками инфекция чаще встречается у страдающих лимфогранулёматозом.

Механизм развития болезни полностью не изучен. Входными воротами инфекции являются органы дыхания, путь передачи – воздушно-пылевой. Специалисты в сфере инфектологии предполагают, что с пылью в дыхательные пути попадают мелкие (размером 2-3 мкм) клетки криптококков.

Они достигают лёгких с током воздуха и преобразуются в тканевые формы.

У лиц с нормально функционирующей иммунной системой грибы латентно персистируют в лёгочной ткани в течение нескольких месяцев или лет либо становятся причиной малосимптомного, самостоятельно купирующегося воспалительного процесса.

Криптококкоз развивается на фоне угнетения клеточного звена иммунитета. Патогены активно размножаются, вызывают первичное воспаление лёгочной паренхимы. В воспалительный процесс нередко вовлекаются внутригрудные лимфоузлы.

Читайте также:  Вакцина от гемофильной инфекции: показания, виды вакцин

Инфекция гематогенным путём распространяется по организму, возникают тяжёлые поражения головного мозга, внутренних органов.

При патоморфологическом исследовании обнаруживаются очаги инфильтрации лёгочной ткани, лимфоциты, гистиоциты, макрофаги, распадающиеся гранулёмы, в центре которых находятся скопления дрожжеподобных грибов.

По клиническим проявлениям болезнь напоминает пневмонию. Тяжесть течения патологии широко варьируется. Иммунокомпетентные лица переносят респираторный криптококкоз легко, симптомы патологии выражены слабо или отсутствуют.

Повышение температуры до субфебрильных цифр, продолжительный сухой кашель могут купироваться самостоятельно, без медикаментозного лечения. Признаки интоксикации не обнаруживаются.

Последствия перенесённой инфекции обычно выявляются случайно при плановом рентгенологическом исследовании лёгких.

Патологический процесс у иммунокомпроментированных больных развивается бурно. Чаще первично наблюдается поражение центральной нервной системы по типу менингоэнцефалита с последующей диссеминацией.

Криптококкоз лёгких с клинической картиной тяжёлой пневмонии встречается реже. Пациента беспокоит фебрильная лихорадка, сопровождающаяся тупыми ноющими болями в груди.

Воспалительная реакция плевры проявляется нарастанием интенсивности болевого синдрома, усилением боли при глубоком вдохе, кашле, физической нагрузке.

Кашель продуктивный, мокрота выделяется в умеренном количестве, часто присутствует кровохарканье. Характерно быстрое нарастание признаков дыхательной недостаточности вплоть до развития респираторного дистресс-синдрома. Увеличивается частота дыхания и сердечных сокращений.

Одышка возникает при малейшей физической нагрузке и в покое. Больные жалуются на выраженную общую слабость, потливость. При подостром течении патологии и хронизации процесса кроме постоянного кашля со скудной мокротой наблюдается постепенное значительное снижение массы тела.

При иммуносупрессии первичный лёгочный криптококкоз часто приводит к дальнейшему распространению инфекции и развитию диссеминированного процесса с поражением головного мозга, почек и других органов. Без специфического лечения летальность достигает 100%, от этой патологии погибает около 40% ВИЧ-инфицированных.

Непосредственными причинами летального исхода также могут становиться лёгочное кровотечение и острая дыхательная недостаточность. Хронически текущий процесс провоцирует формирование пневмосклероза, появление плевродиафрагмальных сращений.

Нарушается экскурсия лёгких, постепенно развивается хроническая лёгочно-сердечная недостаточность.

Диагностический поиск при подозрении на криптококкоз осуществляют врачи-инфекционисты. При опросе и изучении медицинской документации уточняют иммунный статус пациента. При сборе анамнеза учитывают профессиональный маршрут и увлечения больного. Криптококкоз органов дыхания часто развивается у голубеводов, заводчиков канареек или попугаев.

Осмотр и физикальное исследование позволяют выявить неспецифические признаки микотической пневмонии. Аускультативно определяются влажные хрипы с обеих сторон. При присоединении плеврита появляется резкое ослабление дыхания и укорочение перкуторного звука на стороне поражения.

Окончательный диагноз выставляется на основании данных следующих диагностических методик:

  • Лучевые исследования. На рентгенограммах и компьютерных томограммах лёгких обнаруживаются множественные участки лёгочной инфильтрации. Инфильтраты чаще располагаются в нижних долях обоих лёгких, язычковых сегментах слева и средней доле справа. В некоторых из них определяются полости распада. Иногда имеются признаки выпота в плевральных полостях, двухсторонняя милиарная диссеминация. Криптококкоз с бессимптомным течением рентгенологически выявляется в виде одиночного объёмного опухолевидного образования (криптококкомы).
  • Бактериологические анализы. Выполняется микроскопия мокроты, полученного при бронхоскопии бактериального лаважа и биопсийного материала, крови. При окрашивании тушью визуализируются крупные (до 20 мкм) тканевые формы микромицетов, заключённые в плотную прозрачную капсулу. Посев материала на стандартные питательные среды даёт рост колоний криптококков в течение 3-10 дней.
  • Серологическая диагностика. Методы латекс-агглютинации и ИФА применяются для обнаружения антигена грибов (глюкуроноксиломаннана) в сыворотке крови пациента. С помощью ПЦР устанавливаются специфические фрагменты ДНК криптококка. Данный метод серодиагностики обладает высокой точностью, может использоваться для мониторинга лечения заболевания.

Все ВИЧ-инфицированные пациенты с количеством СD4-клеток ниже 200 на 1 мкл подлежат обследованию на криптококкоз.

Патологию следует дифференцировать с лимфомой, диссеминированным туберкулёзом, пневмоцистной пневмонией. Больным назначаются консультации фтизиатра, пульмонолога, онколога, гематолога.

С учетом частоты поражения ЦНС, тяжести течения торулёзного менингоэнцефалита пациентам необходим осмотр невролога.

Обычно проводится консервативная терапия антифунгальными препаратами. Хирургическое вмешательство считается нецелесообразным, выполняется редко. Как правило, резецируют одиночные крупные криптококкомы.

Схемы и длительность лечения зависят от формы и тяжести течения патологии, иммунного статуса пациента. Антимикотики используют для предотвращения диссеминации процесса и опасного для жизни поражения ЦНС.

Принципы антифунгальной терапии криптококкового микоза органов дыхания определяются состоянием иммунной системы больного:

  • Ведение иммунокомпетентных пациентов. Случайно обнаруженный бессимптомный или малосимптомный криптококкоз лёгких обычно купируется самостоятельно. Осуществляется наблюдение больных с мониторированием титра криптококковых антигенов крови. Иногда назначается лечение флуконазолом сроком от 3 до 6 месяцев.
  • Лечение иммунокомпроментированных больных. При изолированной лёгочной форме болезни применяются препараты класса азолов длительными курсами. Сочетание криптококковой пневмонии с менингоэнцефалитом или диссеминированный процесс являются показаниями для назначения комбинированной терапии азолами и флуцитозином.

Прогноз во многом зависит от наличия или отсутствия иммунных расстройств. Лица с нормально функционирующим иммунитетом легко переносят криптококкоз, в исходе наблюдается полное выздоровление.

У пациентов, страдающих иммунными нарушениями, часто развивается диссеминированный процесс, что существенно уменьшает шансы на выздоровление и увеличивает риск летального исхода. Особенно опасен криптококкоз для ВИЧ-инфицированных больных, не получающих антиретровирусную терапию.

Первичная профилактика микоза не разработана. Пациентам с криптококкозом, инфицированным ВИЧ, показано регулярное наблюдение инфекциониста и пожизненный приём флуконазола.

Источник: https://www.KrasotaiMedicina.ru/diseases/zabolevanija_pulmonology/pulmonary-cryptococcosis

Криптококкоз у человека: симптомы, диагностика и лечение

Криптококкоз – это хронический, либо подострый микоз, вызванный дрожжевым грибком Cryptoccocus. Заболевание распространенно по всему миру. Чаще всего под удар данного заболевания попадают ВИЧ-носители, а также люди, страдающие иммунодефицитом. Область поражения: легкие, слизистая оболочка, ЦНС и кожа.

Инфицирование происходит только воздушно-пылевым путем и через кожу. Длительность инкубационного периода заболевания не установлена. Основным источником бактерии являются помет птиц (воробьи, голуби и др.), хотя сами птицы при этом не имеют никаких симптомов и последствий.

Недуг этот проходит в тяжелой форме, с очень серьезными симптомами. В зависимости от области поражения организма, симптомы будут различными как у детей, так и у взрослых, единственное отличие – это протекание болезни. Как правило, детское заболевание протекает в более тяжелой форме, нежели у взрослых, а у младенцев будет большая вероятность смертельного исхода.

Симптомами проявления криптококкоза у взрослых и детей без иммунодефицита являются:

  • Судороги;
  • Потеря сознания;
  • Сильная головная боль;
  • Раздражительность;
  • Галлюцинации;
  • Легкий кашель;
  • Потеря веса;
  • Головокружение;
  • Тошнота и рвота;
  • Поднятие температуры;
  • Изменение окраса кожи.

Сказываться на организм может по-разному, всё зависит от области поражения. Одни симптомы могут проявляться в остром виде, а других вообще может не быть. В общем случае, инфицирование криптококкозом проходит в легкой форме и заканчивается выздоровлением.

Симптомы криптококкоза у человека

Криптококковая инфекция: возбудитель, симптомы и лечение

Лица с заболеванием СПИД сильнее всех подвержены данному заболеванию, а здоровые люди имеют более легкую симптоматику.

  1. Криптококкоз легких. Процент заболеваемости легочной формы – 30%. В организм инфекция попадает через верхние дыхательные пути, когда человек вдыхает пыль с дрожжевым грибком. Чаще всего подвергаются заражению 40-60 летние мужчины. «Легкая» форма криптококкоза легких протекает практически бессимптомно (у 80% заболевших), а тяжелой формой является пневмония с присущей этой болезни симптомами.

Криптококкоз легких при ВИЧ-инфекции. Признаки легочной формы, развивающейся на фоне ВИЧ-инфекции:

  • Повышенная температура (чаще продолжительная);
  • Кашель со скудным макротоотделением и прожилками крови;
  • Боль в груди;
  • Одышка, удушье;
  • Снижение веса.

На поздней стадии этой формы поражаются почки (пиелонефрит), селезенка, печень.

  1. Криптококкоз кожи. У больных ВИЧ очагом поражения будет волосяная часть головы и слизистая ротовой полости, лицо, плечи, конечности, реже всего грудь, живот. Сначала появляются красные пятна и пупырышки, когда они созревают, в них образовывается прозрачная жидкость. Все это начинает вызывать жуткую боль и зуд. Далее появляются гнойные образования, которые уходят все глубже и глубже: сначала в глубокий слой эпидермиса, затем подбирается к ткани мышц и жировым клеткам, а после добирается до кости и суставов. Поражение кости проявляется отеками, чаще уязвимыми будут позвоночные кости, черепа, затем реберные, плечевые и бедренные кости. Все это вызывает боль и подъем температуры до 40.

Вышеописанные симптомы характерны только для ВИЧ-больных, у здоровых же людей подобной симптоматики не будет, лишь легкая сыпь, которая чаще всего проходит без лечения (организм борется своими силами).

  1. Криптококкоз ЦНС (головного мозга). Самой частой областью поражения организма является центральная нервная система (головной мозг). Единственная форма проявления – менингит и менингоэнцефалит. У некоторых людей с заболеванием СПИД форма проявления будет минимальной. У других же:
  • Отек головного мозга:
  • Затуманенное сознание;
  • Головная боль;
  • Депрессия;
  • Помрачение сознания;
  • Излишняя возмутительность или другие изменения в поведении;
  • Глазные или лицевые параличи;
  • Слепота;
  • Температура не превышает отметку 39;
  • Судорога;
  • Тошнота и рвота;
  • Коматозное состояние.

Во всех случаях происходит большая степень интоксикации организма. При этой форме прогноз излечения плохой, нежели при кожном криптококкозе. Смерть после заражения наступает на 4-6 месяце после впадении в кому – от паралича дыхания. Даже при лечении от этого недуга доля вероятности летального исхода очень велика.

Диагностика криптококкоза

Криптококковая инфекция: возбудитель, симптомы и лечение

Для выявления заболевания нужно знать, к кому обратиться. Узкие специалисты в этой области – инфекционист и эпидемиолог. Криптококкоз очень тяжело диагностировать, но опытный профильный врач легко распознает симптомы и направит на диагностирование – лабораторные исследования.

  • При появлении менингитных признаков врач должен определить, что является причиной: вирусное, бактериальное, либо это криптококкозное поражение головного мозга.
  • При легочной форме нужно определиться между туберкулезом, саркомой, силикатозом, опухолевыми заболеваниями и криптококкозом.
  • Кожный криптококкоз очень не специфичен, поэтому его дифференцируют со всеми кожными воспалительными, опухолевыми заболеваниями, а также туберкулезом кожи, сифилисом.

ВИЧ-пациенты при первичных проявлениях менингита подвергаются обязательному лабораторному обследованию: микроскопическое исследование мазков биологических материалов (мокрота, биопсийный материал, гной), окрашенные тушью.

Процедура проходит следующим образом: лаборанты берут биоматериал и окрашивают его специальной тушью, которая способствует проявлению дрожжевых клеток и их распознанию.

Дрожжевые клетки, активно размножающиеся в плотной прозрачной капсуле, распознаются при помощи описанного метода без особого труда. Впоследствии легко можно определить, криптококкоз ли это.

Также болезнь можно выявить с помощью антигена С neoformans, реакцией латекс-агглютинации в биологических средах (из крови ВИЧ-больных). Для подтверждения диагноза могут назначить следующие анализы на криптококкоз:

  1. Анализ крови и мокроты.
  2. Рентгенография грудной клетки.
  3. Анализ ткани пораженного органа.
  4. Пункция спинного мозга.
  5. Томография головного мозга, внутренних органов или частей тела.
Читайте также:  Эпштейн барра вирус: лечение и симптомы инфекции

Более надежным способом обнаружения возбудителя является посевы мокроты при микроскопии из операционного материала.

К каким же лабораторным исследованиям необходимо прибегнуть? Материалом для определения заболевания служат: гной, цереброспинальная жидкость, мокрота, моча, кости, соскобы язв.

Лечение криптококкоза

Лечение назначается врачом в зависимости от сложности заболевания и очага поражения криптококкоза. Лечение для больных без иммунодефицита:

  1. Флуконазол принимать 3-6 месяцев – при легком и бессимптомном течении заболевании.
  2. Амфотерицин на протяжении 2-3 недель в дозе 0,5-1,0 мг/кг вводится в/в 1 раз в день – 2-3 недели. Применяется вместе с флуконазолом. По окончанию приема амфотерицина, флуконазол продолжается применять на протяжении двух месяцев по 400 мг один раз в день для устранения последствий болезни.

Для ВИЧ – инфицированных лечение следующее:

  1. Амфотерицин в дозе 0,7-1,0 мг/кг вводится внутривенно однократно на протяжении двух недель.
  2. Флуконазол в дозировке 25 мг/кг вводится внутривенно – 2 недели. Далее применяется таблетированая форма: по 4 г 1 раз в день – 3 месяца, затем переходят на поддерживающую терапию по 0,2-0,4 г 1 раз в день – 6-12 месяцев. Пролечившись, флуконазол преимущественно назначают пожизненно по 0,2 г 1 раз в день.

Источник: https://www.zoonoz.ru/kriptokokkoz-u-cheloveka.php

Криптококкоз

Криптококкоз – опасный недуг, который относят к глубоким микозам с хроническим течением. Характерная особенность данной патологии – микоз поражает не только кожу, но также ткани ЦНС, лёгких и мышц.

Криптококкоз начинает прогрессировать сразу после того, как в лёгкие человека проникает вместе с воздухом грибок-возбудитель. Из лёгких он проникает в систему кровообращения и разносится по всему организму. Наиболее часто он «атакует» головной мозг.

Это заболевание поражает преимущественно мужчин от 40 до 60 лет. Дети болеют им очень редко.

Онлайн консультация по заболеванию «Криптококкоз».

Задайте бесплатно вопрос специалистам: Инфекционист.

Возбудитель

Возбудитель — грибок Cryptococcus neoformans. Он представляет собой окружные дрожжевые клетки, которые защищены капсулой. Микроорганизмы устойчивы к переменам внешней среды, и «встретить» их можно практически везде. Стоит отметить, что более они предпочитают влажный климат.

Путь передачи

Основной переносчик спор – птицы. Грибок выделяется из помета и гнёзд пернатых. Также грибок можно обнаружить в почве, загрязнённой экскрементами птиц. Часто это наблюдается в сельской местности, где люди специально удобряют землю помётом. Но при этом стоит отметить и тот факт, что сами птицы не болеют этим недугом, они его только распространяют.

Заражается человек воздушно-капельным путём. Но исследователи утверждают, что есть возможность заражения от человека к человеку. Пока это предположение научными данными не подтверждено. В 75% клинических случаев недуг поражает именно представителей сильного пола. До сих пор учёные не могут объяснить такую «любовь» грибка к мужчинам.

Группа риска

Основным фактором, который существенно увеличивает риск поражения этим грибком, являются различные иммунодефициты, которые образуются вследствие:

  • лейкемии;
  • ВИЧ-инфекции;
  • вирусных недугов;
  • нарушения метаболизма;
  • ослабления организма в результате тяжёлой хронической патологии;
  • хирургического вмешательства;
  • приёма цитостатиков.

Формы

В зависимости от места локализации поражения выделяют следующие формы криптококкоза:

  • криптококкоз лёгких;
  • ЦНС;
  • смешанный криптококкоз;
  • поражение кожного покрова;
  • диссеминированная форма.

Симптоматика

Грибок проникает в тело человека через дыхательные пути, попадая непосредственно в лёгкие. Первичная форма данной патологии встречается крайне редко, но не исключается, что у людей со сниженным иммунитетом могут начать прогрессировать эндогенные формы криптококкоза.

Длительность инкубационного периода на сегодняшний день ещё точно не установлена, так как специфические признаки поражения криптококкозом отсутствуют. Симптомы недуга во многом зависят от того, какой орган поразил грибок. Стоит отметить, что выраженная симптоматика наблюдается только при обширном поражении тканей.

Криптококковая инфекция: возбудитель, симптомы и лечение

Криптококкоз кожи

Криптококкоз мозга

Основным симптомом этого вида криптококкоза является развитие менингоэнцефалита. У больного отмечаются следующие симптомы:

  • приступообразная головная боль;
  • менингеальные признаки;
  • бред;
  • нарушение сознания;
  • повышение температуры до 40 градусов.

Постепенно организм пациента истощается и развивается коматозное состояние. Если своевременно не выполнить диагностику и не провести адекватное лечение, то смерть наступает через 4–6 месяцев от начала прогрессирования криптококкоза. Как правило, происходит это в результате паралича дыхания.

Криптококкоз лёгких

Чаще всего эта форма недуга протекает в виде двухсторонней пневмонии. Первичная лёгочная форма может совершенно не проявлять никаких симптомов. Но чаще всего пациенты жалуются на:

  • субфебрильную температуру тела;
  • кашель (мокрота отделяется);
  • в более тяжёлых клинических случаях отмечается кровохарканье.

Диссеминированная форма

Прогрессирование именно этой формы патологии типично для людей с ослабленным иммунитетом. В этом случае микроорганизм «атакует»:

  • лимфоузлы;
  • надпочечники;
  • почки;
  • кости;
  • сердце;
  • глаза.

У около 10% пациентов могут появляться высыпания на кожном покрове. Как правило, симптомы патологии выражены неярко.

Диагностика

Диагностикой патологии занимается инфекционист. Во время первого приёма врач уточняет анамнез жизни пациента, проводит осмотр, а также уточняет симптомы недуга, которые в первую очередь беспокоят человека. Стандартная программа диагностики включает в себя лабораторные и инструментальные методики.

Лабораторные методы диагностики:

  • микроскопия;
  • культуральная диагностика;
  • метод гибридизации нуклеиновых кислот.

Инструментальные методики:

  • рентген грудной клетки;
  • КТ лёгких;
  • бронхоскопия;
  • биохимический анализ спинномозговой жидкости;
  • биопсия лёгких;
  • спинномозговая пункция.

Криптококковая инфекция: возбудитель, симптомы и лечение

Пункционная биопсия лёгкого

Лечение

Основная цель лечения – уничтожить инфекцию и предотвратить диссеминацию грибка в головной мозг. Выбор тактики лечения данной патологии напрямую зависит от локализации поражения, а также от состояния иммунной системы человека.

Для лечения криптококкоза используют следующие препараты:

  • Амфотерицин В;
  • Флуконазол;
  • Интраконазол;
  • Вориконазол;
  • Флуцитозин;
  • Каспофунгин.

В некоторых случаях прибегают к хирургической методике лечения недуга. Как правило, врачи принимают решение о проведении операции в случае обширного поражения ЦНС, лёгких и костных структур.

Источник: https://SimptoMer.ru/bolezni/infektsii-parazity/1140-kriptokokkoz-simptomy

Криптококкоз центральной нервной системы | #10/13 | Журнал «Лечащий врач»

На протяжении последних десятилетий грибковые заболевания не теряют своей актуальности. Среди всех инвазивных микозов криптококковая инфекция занимает одно из наиболее значимых мест, так как является жизнеугрожающим заболеванием. Даже при своевременном лечении летальность составляет от 10% до 25%, а в развивающихся странах достигает 90%.

Ежегодно в мире регистрируют около 1 млн случаев криптококкоза. В России, на данном этапе, обязательная регистрация глубоких микозов отсутствует. Истинная заболеваемость не известна, но по данным Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И.

Мечникова в Санкт-Петербурге отмечается значительный рост криптококкоза с летальным исходом в период с 2002 по 2010 г. [1–5].

Род Cryptococcus насчитывает более 70 видов базидиомицетовых капсулированных дрожжей, из них медицинское значение имеет Cryptococcus neoformans и Cryptococcus Gatti. Cryptococcus Gatti наиболее распространен в странах с тропическим климатом, на территории Европы и России доминирует Cryptococcus neoformans.

К факторам патогенности криптококка относят его способность расти при температуре 37 °C (т. е. при температуре тела теплокровных животных), а также возможность образовывать полисахаридную капсулу, которая является защитой от фагоцитоза и гуморальных факторов иммунитета.

Криптококки синтезируют ряд ферментов, в том числе уреазу и фосфолипазу. Уреаза способствует адгезии дрожжей к эндотелиальным клеткам и формирует слизистые «кисты», не инициируя воспалительного ответа. Фосфолипаза разрушает клеточные мембраны человека, облегчает прикрепление к легочному эпителию.

Способность грибов к меланинообразованию служит защитой от антитело-опосредованного фагоцитоза [6–10].

Заболеванию клинически выраженными формами криптококкоза подвержены люди с нарушениями в иммунной системе.

Чаще всего это пациенты с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), лейкозом, саркоидозом, лимфомой, а также пациенты после трансплантации органов и больные, получающие большие дозы цитостатиков или кортикостероидов.

Заражение происходит ингаляционно, легкие являются органом первичной локализации возбудителя, где он может долгое время находиться в латентном состоянии. При нарушении функционирования иммунной системы происходит активация инфекции [11, 12].

Клиника криптококкоза зависит от локализации и распространенности процесса. По МКБ-10 выделяют легочный криптококкоз, церебральный криптоккоз, криптококкоз кожи, криптококкоз костей.

Криптококкоз легких может протекать бессимптомно или сопровождаться кашлем со слизистой мокротой, слабовыраженной лихорадкой, недомоганием, редко одышкой. Рентгенологически визуализируются узелковые инфильтраты и сливные очаги, расположенные субплеврально. У больных СПИДом в 1/3 выявляется криптококковая пневмония.

Заболевание характеризуется быстрым прогрессированием с развитием респираторного дистресс-синдрома и острой дыхательной недостаточностью. Криптококкоз кожи встречается в 10–15% случаев. Характеризуется появлением папул, которые трансформируются в бляшку с уплотнением и последующим изъязвлением в центре элемента.

Локализуются чаще на волосистой части головы и лице. Криптококкоз костей характеризуется остеолизисом, частота встречаемости 5%. Поражаются кости таза, позвоночника, черепа, ребра [13].

Наиболее частой клинической формой является церебральный криптококкоз, который в 80–90% протекает в форме менингоэнцефалита. В центральной нервной системе (ЦНС) возбудитель диссеминирует гематогенным путем.

Мишенью для патогенного воздействия криптококков является эндотелий сосудов микроциркуляторного русла. Основной способ проникновения возбудителя в вещество головного мозга это разрушение стенки сосуда.

В результате этого возникает нарушение микроциркуляции, что влечет за собой дистрофию нейронов и развитие очагов некроза. Вследствие резко повышенной проницаемости сосудов происходит скопление жидкости в веществе мозга.

Гистологически отмечается пролиферация дрожжеподобных грибов с инфильтрацией, представленной преимущественно лимфоцитами, гистиоцитами, небольшим числом плазмоцитов, единичными нейтрофилами.

На аутопсии поражение оболочек мозга характеризуется как серозно-продуктивный менингит с точечными кровоизлияниями в мягкую и твердую мозговые оболочки. Оболочки утолщены, мутные, на поверхности множественные мелкие бугорки (скопление грибов). Патологический процесс также может охватывать базальную поверхность мозга. Причиной смерти является отек головного мозга с дислокацией стволовых структур [13, 14].

Доминирующая жалоба — постоянная головная боль диффузного характера, интенсивность которой постепенно нарастает. Тошнота, рвота отмечается у 40% пациентов. Лихорадочная реакция не постоянна, температура тела колеблется в широких пределах от 37,2 до 39,5 °С.

Менингеальные симптомы (ригидность мышц затылка, симптом Кернига, симптом Брудзинского) чаще отсутствуют или бывают сомнительными. Судороги, нарушение сознания встречаются в единичных случаях и, как правило, в поздних стадиях заболевания.

У некоторых больных могут выявляться застойные диски зрительных нервов, нарушение зрения, очаговая неврологическая симптоматика. При исследовании спинномозговой жидкости (СМЖ) воспалительные изменения слабо выражены.

Обычно отмечается повышенное содержание белка и лимфоцитарный двух-трехзначный плеоцитоз. Характерно прогрессирующее снижение уровня глюкозы [7, 12, 13, 15, 16].

Для диагностики криптококкового поражения ЦНС основным методом является микробиологическое исследование СМЖ. Для микроскопии мазки заливают 1–2 каплями туши. Капсула Cryptococcus neoformans окрашивается не полностью и образует специфические ободки.

Клетки криптококка имеют шаровидную или эллипсовидную форму. Диаметр варьирует от 5 до 7 мкм, редко от 2 до 15 мкм. Капсула хорошо окрашивается, по методу Моури альциановым синим в сине-зеленый цвет. Этот метод окрашивания позволяет визуализировать фагоцитированные криптококки.

Читайте также:  Как начинается ротавирусная инфекция: первые признаки у детей, взрослых

Эффективность данного метода достигает 97% [5, 17].

Для подтверждения диагноза решающее значение имеет культуральный метод. Растет Cryptococcus neoformans от 48 до 72 часов, на сусло-агаре или среде Сабуро, при температуре 37 °С. Внешне это белые, гладкие, блестящие слизисто-тягучие колонии.

Получение культуры криптококка позволяет определить чувствительность выделенного штамма к антимикотическим препаратам. Микробиологическая диагностика применяется и при других формах криптококковой инфекции. Субстратами для исследования являются кровь, мокрота, отделяемое кожных элементов.

Из дополнительных методов используется латекс-агглютинация. Показатели специфичности и чувствительности стандартных тестов превышают 90%.

В последние годы все шире в диагностических целях применяется полимеразная цепная реакция (ПЦР), ценность этого метода заключается в том, что он позволяет в кротчайшие сроки установить диагноз [14, 16, 17].

Методы нейровизуализации (компьютерная томография и магнитно-резонансная томография) в части случаев позволяют получить дополнительные данные о характере процесса.

У 34% отмечается атрофия коры головного мозга, у 11% поражение вещества головного мозга как диффузного, так и очагового характера (криптококкома).

Гидроцефалия выявляется у 9%, в 50% патологические изменения не обнаруживаются [13, 17].

Для лечения менингоэнцефалита криптококковой этиологии необходимо использовать антимикотические препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в терапевтических концентрациях. К ним относят флуцитозин, амфотерицин В, флуконазол. Флуцитозин обладает как фунгистатическим, так и фунгицидным действием.

Встраиваясь в рибонуклеиновую кислоту (РНК) возбудителя, нарушает образование белков, а также подавляя активность тимидилатсинтетазы, препятствует синтезу грибковой дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Его концентрация в СМЖ составляет 75% от концентрации в плазме. Амфотерицин В обладает в большей степени фунгистатическим действием.

Механизм действия заключается в способности связываться с эргостерином клеточной мембраны возбудителя. В мембране образуются поры, нарушается барьерная функция, что влечет за собой потерю клеточных структур и гибель гриба. Его концентрация в СМЖ при внутривенном введении составляет 5%, поэтому предпочтительно эндолюмбальное введение.

Комбинация этих двух препаратов дает лучший терапевтический эффект, в отличие от монотерапии. Кроме того, это позволяет уменьшить дозу амфотерицина В и, тем самым, снизить его токсический эффект и сократить продолжительность курса лечения.

Применение комбинированной терапии позволяет предотвратить или отсрочить развитие резистентности возбудителя. Чувствительность Cryptococcus neoformas к амфотерицину В составляет 68%, флуцитозину 54%. Столь же хорошо проникает в биологические среды организма флуконазол, его концентрация в СМЖ составляет около 85%.

Фунгистатический эффект данного препарата заключается в способности угнетать синтез эргостерина мембраны грибов. Чувствительность к нему составляет 74% [16, 22, 23].

В настоящее время используется следующая схема лечения: амфотерицин В 0,7–1,0 мг/кг/сут в сочетании с флуцитозином 100 мг/кг/сут в течение двух недель, а затем флуконазол 800–400 мг/сут не менее 10 недель.

Если состояние пациента не улучшается в первые две недели лечения, то лечение амфотерицином В продлевают. Для лиц с сохраняющимся фактором риска повторного развития инфекции (больные СПИДом) рекомендуется поддерживающая терапия флуконазолом 200–400 мг/сут от 6 месяцев до года.

Основной побочный эффект данного лечения это токсическое воздействие на почки, которое может отмечаться у 80% пациентов. Поэтому целесообразно применение липосомального препарата амфотерицина B (Амбизом), обладающего меньшей токсичностью.

Возможно также эндолюмбальное введение амфотерицина В в дозе 0,25–1,0 мг 2–4 раза в сутки. При возникновении рецидива заболевания рекомендуется использовать амфотерицин В или липосомальный амфотерицин В в дозе 1 мг/кг/сут в течение 4–10 недель.

В качестве поддерживающей терапии флуконазол 800–1200 мг/сут не менее 10–12 недель. В процессе лечения необходим регулярный контроль чувствительности штаммов криптококка к антимикотическим препаратам для корректировки терапии в случае резистентности возбудителя [5, 16, 24].

Помимо этиотропной терапии необходима коррекция внутричерепного давления, так как его стойкое повышение свидетельствует о возможности развития отека и набухания головного мозга (ОНГМ) с дислокацией, являющейся главной причиной летальности. Это осложнение возможно и на фоне специфической терапии, т. к.

лизис криптококка приводит к освобождению токсических компонентов клетки, способствующих повышению проницаемости сосудов. Поэтому необходимо систематическое проведение дегидратационной терапии с использованием петлевых и осмотических диуретиков. При давлении СМЖ выше 250 мм в. ст. рекомендуются ежедневные пункции до снижения показателей.

Стойкое повышение давления СМЖ требует постоянного дренажа (вентрикулоперитонеальный шунт) [5].

Об эффективности лечения судят по клиническому состоянию больного и улучшению состава СМЖ.

Прежде всего, нормализации уровня глюкозы, отрицательному результату микроскопического и бактериологического исследовании ликвора, а также по результатам ПЦР.

Снижение микробной нагрузки на 2–3 порядка в течение двух недель является хорошим прогностическим признаком и критерием адекватности терапии [2, 16].

Летальность при криптококкозе без применения антимикотической терапии достигает 100%. Она обусловлена: поздней диагностикой, резистентностью возбудителя, возможностью развития ОНГМ на фоне антимикотической терапии, низкой приверженностью больных к лечению или отказом от нее (в первую очередь ВИЧ-инфицированных) [16, 25].

Таким образом, проблема криптококкового поражения ЦНС приобретает все большую актуальность.

Малая информативность клинической картины болезни требует от врачей при появлении неврологической симптоматики, прежде всего длительной головной боли у больных из группы риска раннего исследования СМЖ, даже при отсутствии менингиальных симптомов.

В процессе лечения необходимо повышенное внимание к состоянию больного (возможность внезапного развития ОНГМ), микробиологический контроль СМЖ с определением чувствительности возбудителя (возможность формирования резистентности) и определения микробной нагрузки методом ПЦР как самого достоверного метода оценки эффективности лечения.

Литература

  1. Елинов Н. П., Босак И. А. Прошлое и настоящее Cryptococcus neoformans (Sanfelice) Vuillemin (1901) как объекта изучения потенциально грозного патогена для человека // Проблемы мед. микологии. 2006. Т. 8, № 2. С. 47–51.
  2. Климко Н. Н. Микозы: диагностика и лечение. Рук-во для врачей. М., 2007. 336 с.
  3. Васильева Н. В. Криптококки и криптококкоз на современном этапе // Проблемы. мед. микологии. 2002. Т. 4, № 2. С. 45–46.
  4. Лесовой В. С., Липницкий А. В. Микозы центральной нервной системы (обзор) // Проблемы мед. микологии. 2008. Т. 10, № 1. С. 3–6.
  5. Климко Н. Н. Микозы центральной нервной системы. СПб: Инфекционные болезни: проблемы, достижения и перспективы, 2011.
  6. Voelz K. Macrophage-Cryptococcus interactions during cryptococcosis // PhD Thesis. 2010.
  7. Васильева Н. В. Факторы патогенности Cryptococcus neoformans и их роль в патогенезе криптококкоза. Дисс. … докт. биол. наук. СПб, 2005.
  8. Васильева Н. В., A. A. Степанова, И. А. Синицкая. Ультраструктура капсул зрелых клеток штаммов Cryptococcus neoformans in vitro и in vivo // Проблемы медицинской микологии. 2006. Т. 8, № 2. С. 25.
  9. Charlicr C. Capsule structure changes associated with Cryptococcus neoformans crossing of the blood-brain barrier/C. Charlier, F. Chretien, M. Baudrimont, E. Mordelet, O. Lortholary, F. Dromer // Am. J. Pathol. 2005. V. 166, № 2. P. 421–432.
  10. Romani L. Immunity to fungal infection // Nat. Rev. Immunol. 2004. Vol. 4. P. 1–23.
  11. Del Poeta M. Role of phagocytosis in the virulence of Cryptococcus neoformans // Eukaryotic cell. 2004. Vol. 3. P. 1067–1075.
  12. Baddley J. W., Perfect J. R., Oster R. A. Pulmonary cryptococcosis in patients without HIV infection: factors associated with disseminated disease // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2008. Vol. 27, № 10. P. 937–943.
  13. Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В Грибковые инфекции. Рук-во для врачей. М.: ООО «Бином-пресс», 2003. 440 с.: ил.
  14. Хмельницкий O. K., Хмельницкая Н. М. Патоморфология микозов человека СПб: Издательский дом СПбМАПО, 2005. 432 с.
  15. Бартлетт Дж., Галлант Дж., Фам П. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. 2009–2010. М., 2010. 459 с.
  16. Венгеров Ю. Я., Волкова О. Е., Сафонова А. П., Свистунова Т. С., Воробьев А. С., Маринченко М. Н., Мартынова Н. Н. Клиника и диагностика криптококкового менингоэнцефалита у больных ВИЧ-инфекцией. Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. 2013. С. 85.
  17. Аравийский Р. А., Климко Н. Н., Васильева Н. В. Диагностика микозов. СПб: Издательский дом СПбМАПО, 2004. 186 с.
  18. Larsen R. A., Bauer R., Thomas A. M. et al. Amphotericin B and fluconazole. A potent combination therapy for cryptococcal meningitis // Antimicrob. Agents. Chemother. 2004. Vol. 48, № 3. P. 985–987.
  19. Barchiesi F., Spreghini E., Schmizzi A. Posaconazole and amphotericin B combination therapy against Cryptococcus neoformans infection // Antimicrob. Agents. Chemother. 2004. Vol. 48, № 9. P. 3312–3316.
  20. Saag M. S., Graybill R. J., Larsen R. A. et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease // Clin. Infec. Dis. 2000. Vol. 30, № 3. P. 710–718.
  21. Berard H., Astoul P., Frenay C. et al. Disseminated histplasmosis caused by Histoplasma capsulatum with cerebral involvement occurring 13 years after the primary infection // Rev. Mal. Respir. 1999. Vol. 16, № 5. P. 829–831.
  22. Haynes R. R., Connolly P. A., Durkin M. M. et al. Antifungal therapy for central nervous system histoplasmosis, using a newly developed intracranial model of infection // J. Infec. Dis. 2002. Vol. 185, № 9. P. 1830–1832.
  23. Saccente M., McDonnell R. W., Baddour L. M. et al. Cerebral histoplasmosis in the azole era: report of four cases and review // South J. Med. 2003. Vol. 96, № 4. P. 410–416.
  24. Сергеев А. Ю. Эволюция антимикотиков и революции в терапии микозов // Успехи медицинской микологии. 2002; 1: 111–112.

О. Е. Волкова1 Ю. Я. Венгеров, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Источник: https://www.lvrach.ru/2013/10/15435830/

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector